Mensaje: # 2633 - Resumen técnico de BPI # 4 Fecha: 08 de marzo de 94 01:09:45 EST De: Mike Darwin < 75120.575@CompuServe.COM > Asunto del mensaje: SCI.CRYONICS BPI TECH BRIEF # 4 RESUMEN TÉCNICO BPI # 4 Es un objetivo central de BPI TECH BRIEFS no solo reportar un progreso interno significativo tanto en la investigación criónica y tecnología sino también para educar tecnológicamente público sofisticado sobre varios aspectos de la ciencia que subyace a la criónica. Aparte de la criobiología y la neurobiología del aprendizaje y la memoria ningún área de investigación afecta la criónica más que la fisiopatología de la isquemia cerebral. La naturaleza de las lesiones isquémicas y la rapidez de su desarrollo es probablemente sea de importancia crítica para la viabilidad de criónica. Claramente, si un período de lesión isquémica destruye esos estructuras responsables de la mente y la memoria humanas, entonces no tecnología de conservación o recuperación (dada nuestra actual comprensión de la física) será de alguna utilidad para un paciente, por lo que lesionado. Desafortunadamente, nuestra comprensión del funcionamiento de la memoria y la identidad están todavía en su infancia. Nuestra comprensión de la naturaleza de la lesión isquémica es más avanzado, pero aún lejos de estar completo. El siguiente artículo es adaptado del primer Capítulo de la CRIOPRESERVACIÓN HUMANA PROTOCOLO DE TRANSPORTE DE NIVEL 1, Séptima Edición (Biopreservación, 1994). LA FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL por Michael G. Darwin, presidente Biopreservación, Inc. En 1960, Kouwenhoven, Jude y Knickerbocker informaron sobre el uso de reanimación cardiopulmonar a tórax cerrado (CC-CPR) en 20 pacientes con una tasa de supervivencia global del 70% (1). En las décadas que siguió, un programa internacional de enorme alcance y Se lanzó el costo de implementar CC-CPR en todos los niveles de emergencia. cuidado, incluida la instrucción de millones de laicos en el técnica. En las tres décadas transcurridas desde que CC-CPR fue introducido con la entusiasta declaración de Kouwenhoven, et al. que "Cualquiera, en cualquier lugar, ahora puede iniciar la reanimación cardíaca procedimientos. Todo lo que se necesita son dos manos "(2). Numerosos estudios se han publicado documentando su ineficacia (es decir, tasas de supervivencia inferiores al 20%) para mantener la viabilidad cerebral en casos de paro cardíaco tanto en el hospital3,4 como en el campo (5,6,7). De hecho, hay evidencia de que la tasa de supervivencia de los pacientes que experimentan un paro cardíaco en el hospital ha disminuido desde que CC-CPR reemplazó la CPR de tórax abierto (OC-CPR) en la década de 1960 (8). En los treinta años transcurridos desde su implementación nunca ha habido una evaluación formal y organizada de la utilidad de esta técnica en términos de costo versus beneficio, ya sea desde el punto de vista financiero o médico. En pacientes que sobreviven después de la reanimación con CC- RCP, la incidencia de trastornos neurológicos tanto transitorios como permanentes. los déficits y la reducción de la calidad de vida son elevados (9,10,11,12). En los últimos años ha habido una conciencia creciente de la insuficiencia de CC-CPR, con una llamada de algunos para volver a OC-CPR (13) y la investigación vigorosa por parte de otros para optimizar CC-CPR para abordar las pésimas tasas de supervivencia y las deficiencias neurológicas Salir. Cada vez más, la política de salud pública está llegando a reflejan la realidad de que neurólogos, cardiólogos y Los intensivistas lo han entendido desde hace mucho tiempo: "CC-CPR no funciona". Esta se refleja en el reciente cambio de política de la American Red Cross, donde los transeúntes a los pacientes con paro cardíaco ahora son instado a activar el Sistema de Emergencias Médicas (EMS) primero y comience la RCP en segundo lugar, en lugar de al revés. Este cambio refleja una conciencia creciente de que CC-CPR es en gran medida ineficaz y que la mejor posibilidad de recuperación de un paciente es temprana desfibrilación y terapia definitiva asociada. Esto puede parecer una afirmación extrema, particularmente para aquellos que no han sido testigos de los cuadros demasiado comunes, representados en unidades de cuidados intensivos en todo el mundo, de personas con muerte cerebral o Víctima de paro cardíaco vegetativo que consume decenas de miles de dólares en recursos médicos. El asombroso costo de CC-CPR en enseñanza, atención médica y recursos emocionales y financieros del paciente / familia cuando se pesan contra el dudoso beneficio sugiere que la sociedad podría haber sido mejor servido si el programa CC-CPR nunca se hubiera implementado. La conclusión parece ineludible de que lo que CC-CPR es más eficaz en la producción de individuos con muerte cerebral, o en estado vegetativo persistente. El problema con CC-CPR (o cualquier reanimación en el campo técnica) es la isquemia cerebral. Mientras sea mecánico u otro bien pueden desarrollarse medios orientados al dispositivo para optimizar CC-CPR, y el uso de desfibriladores como primera respuesta puede volverse más lugar común, el problema fundamental del tiempo isquémico antes la restauración de la circulación adecuada permanece. Para muchas de las 325.000 personas que experimentarán muerte cardíaca (MSC) en el próximo año, habrá poca o sin posibilidad de rescate. El paro cardíaco ocurrirá sin advertencia, a menudo en situaciones que no conducen a la activación del EMS. Sin embargo, para muchos de esos pacientes, habrá habido una advirtiendo que tienen un mayor riesgo de SCD. Un previo infarto de miocardio (IM), antecedentes familiares de enfermedad arrítmica, o riesgo iatrogénico como CABG o angioplastia, a menudo proporcionar una amplia advertencia de que podría ocurrir SCD. En MI solo el La incidencia de MSC dentro del primer año después del infarto es 14% 14. El desarrollo de marcadores más sofisticados para SCD en pacientes después de un infarto de miocardio, como el aumento de la regularidad del intervalo RR, es también permite identificar con mayor precisión aquellos que están en riesgo de SCD15. ¿Qué se puede hacer para mejorar lo decepcionante en general? tasa de éxito de la RCP? ¿Incrementa la capacidad de identificar los pacientes con riesgo de ECF ofrecen la posibilidad de tratamiento intervenciones tales como fármacos antiarrítmicos y implantables desfibriladores? ¿Hay alguna forma de premedicar o pretratar? pacientes que están en riesgo de aumentar sus posibilidades de sobrevivir ¿Un episodio isquémico con la mente intacta? Una revisión de la literatura en cerebro experimental reanimación y fisiopatología de la isquemia cerebral (IC) sugiere una serie de enfoques que utilizan tanto antes como después medicamento que puede proporcionar protección contra la isquemia cerebral para aquellos en riesgo de SCD y que tienen costos aceptables y ratios riesgo-beneficio. Si bien una amplia gama de intervenciones posteriores al insulto actualmente en investigación en ensayos clínicos y con animales, Se ha prestado relativamente poca atención a la posibilidad de premedicación de la población en riesgo combinada con post- terapia de insultos. Además, a pesar del acuerdo casi universal que la CI es un insulto multifactorial, ha habido poca o ninguna investigación dirigida a desarrollar un método multimodal de gestión de múltiples insultos y compromisos para el metabolismo cerebral que son se sabe que ocurre. Antes de que se presenten sugerencias para la prevención y / o mejoría de la lesión isquémica es conveniente revisar brevemente los requisitos para una perfusión cerebral adecuada y los mecanismos de lesión isquémica cerebral tal y como se encuentran actualmente entendido: Requisitos para una perfusión cerebral adecuada El flujo sanguíneo cerebral normal (FSC) en el hombre se encuentra típicamente en el rango de 45-50 ml / min / 100g entre una presión arterial media (PAM) de 60 y 130 mmHg20. Cuando el FSC cae por debajo de 20 a 30 ml / min / 100 g, comienzan a ocurrir alteraciones marcadas en el metabolismo cerebral, como cambios de agua y electrolitos y áreas regionales del cerebro la experiencia de la corteza falló la perfusión 21. A tasas de flujo sanguíneo por debajo 10 ml / min / 100g, se produce una despolarización repentina de las neuronas con pérdida rápida de potasio intracelular al extracelular espacio 22. La presión arterial media (MAP) necesaria para el cerebro La viabilidad después de esfuerzos prolongados de reanimación en perros ha se ha encontrado que está por encima de 40 mm Hg23. Se ha especulado que un Se requiere un MAP mínimo de 45 a 50 mm Hg para preservar viabilidad en el hombre 24. Desafortunadamente, como ahora está bien documentado, el CC- La RCP generalmente es incapaz de administrar MAP de manera constante por encima de 30 mm Hg en el hombre25,26. Una evaluación clínica de manual y RCP mecánica (usando un compresor de tórax accionado neumáticamente y ventilador) demostró que solo 3 de 15 paro cardíaco agudo los pacientes que se presentaron para reanimación en la sala de emergencias tenían MAP por encima de 40 mm Hg27. Cabe destacar que estos estudios evaluaron un población de pacientes altamente seleccionada, donde la causa subyacente de El paro cardíaco fue insuficiencia cardíaca primaria sin otro órgano. falla del sistema, deshidratación, sepsis o hipoxia pulmonar como una causa subyacente. Muy a menudo, el paciente que se presenta para suspensión criónica sufre de una variedad de patologías que se pueden esperar reducir aún más la capacidad de la RCP de tórax cerrado para administrar PAM adecuada o oxigenación sanguínea arterial adecuada (pa02). Neumonía, edema pulmonar y sistémico, hemorragia, sepsis, insuficiencia hepática, lesiones que ocupan espacio en los pulmones y un huésped de otras patologías pueden comprometer el intercambio de gases y reducir tono vascular y volumen sanguíneo circulante. Incluso en el paciente experimentando una RCP óptima administrada por máquina, distensibilidad pulmonar y Los gases en sangre tienden a deteriorarse rápidamente durante la RCP, tal vez como resultado de edema pulmonar secundario a una alta venosa intratorácica presiones 28. Como deja claro el análisis anterior, muchos, si no la mayoría, Los pacientes con suspensión criónica sufrirán períodos significativos de anoxia cerebral, isquemia o hipoperfusión antes de recibir soporte cardiopulmonar más eficaz como OC-CPR29, circulación extracorpórea utilizando una membrana o burbuja oxigenador30, o CPR de alto impulso31,32. Mecanismos de lesión isquémica Primeras observaciones sobre los mecanismos de la lesión isquémica centrado en bioquímicos y fisiológicos relativamente simples cambios que se sabía que resultaban de la interrupción de circulación. Ejemplos de estos cambios son: pérdida de alta energía compuestos16, acidosis por generación anaeróbica de lactato17, y sin reflujo debido a la hinchazón de los astrocitos con compresión de capilares cerebrales 18. Investigaciones posteriores han demostrado el problema mucho más complejo de lo que se pensaba anteriormente, involucrando acción e interacción de muchos factores19. Eventos bioquímicos Dentro de los 20 segundos de la interrupción del flujo sanguíneo al cerebro de mamífero en condiciones de normotermia, el EEG desaparece, probablemente como resultado de la falla de alta energía metabolismo. En 5 minutos, los niveles de fosfato de alta energía han virtualmente desaparecido (agotamiento de ATP) 33 y perturbaciones profundas en la célula el equilibrio de electrolitos comienza a ocurrir: el potasio comienza a fugas rápidamente del compartimento intracelular y sodio y el calcio comienza a entrar en las células34. La afluencia de sodio da como resultado una marcado aumento en el contenido de agua celular, particularmente en el astrocitos 35. Calcio Normalmente, el calcio está presente en el medio extracelular en una concentración 10,000 veces mayor que la presente intracelularmente. Este diferencial de 10,000: 1 se mantiene en al menos los siguientes cuatro mecanismos: 1) extrusión activa de calcio de la célula mediante una bomba de membrana impulsada por ATP36, 2) intercambio de calcio por sodio en la membrana celular impulsado por el diferencial intracelular a extracelular en la concentración de Na + como resultado de la bomba de Na + - K + de la membrana celular37, 3) secuestro de calcio intracelular en el sistema endoplásmico retículo por un proceso impulsado por ATP38, y 4) acumulación de calcio intracelular por calcio dependiente de la oxidación secuestro dentro de las mitocondrias39. La pérdida de compuestos celulares de alta energía durante la isquemia. causando la pérdida del gradiente de Na + - K +, virtualmente elimina tres de los cuatro mecanismos de la homeostasis del calcio celular. Esto, a su vez, provoca una entrada masiva y rápida de calcio en la celda 40. Secuestro mitocondrial, el resto mecanismo, provoca la sobrecarga de las mitocondrias con calcio y disminución de la capacidad de fosforilación oxidativa. Elevado El Ca ++ intracelular activa las fosfolipasas y las proteínas de la membrana quinasas. Una consecuencia de la activación de la fosfolipasa es la producción de ácidos grasos libres (FFA), incluido el potente inductor de prostaglandinas, ácido araquidónico (AA). La degradación de la membrana por fosfolipasas casi con certeza daña la membrana integridad, reduciendo aún más la eficiencia del bombeo de calcio y que conduce a una mayor sobrecarga de calcio y una falla en la regulación niveles de calcio intracelular tras el episodio isquémico41. Además, es casi seguro que los AGL tengan otros efectos sobre las membranas celulares 42. La producción de AA como resultado de la liberación de FFA provoca una cascada bioquímica que termina con la producción de throxboxano y leucotrienos. Ambos compuestos son irritantes profundos de los tejidos. que puede causar agregación plaquetaria, coagulación, vasoespasmo y edema42,43,44, con el consiguiente compromiso adicional para la restauración de perfusión cerebral adecuada tras la restauración del flujo sanguíneo. Radicales libres Durante la isquemia, la hidrólisis de ATP a través de AMP conduce a una acumulación de hipoxantina 45. Aumento del calcio intracelular mejora la conversión de xantina deshidrogenasa (XD) en xantina oxidasa (XO). Tras la reperfusión y reintroducción de oxígeno, XO puede producir superóxido y xantina a partir de hipoxantina y oxígeno46,47. Incluso los radicales libres más dañinos podrían concebiblemente ser producido por el metal catalizado Haber-Weiss reacción de la siguiente manera 48-51: O2- + H2O ---- Fe3 ------> O2 + OH- + OH- El hierro, el metal de transición necesario para impulsar esta reacción, es presente en abundantes cantidades en forma ligada en sistemas vivos en la forma de citocromos, transferrina, hemoglobina y otros. Se sabe desde hace mucho tiempo que las condiciones anaeróbicas liberan tales Hierro normalmente unido52,53,54. Confirmación experimental indirecta del papel del hierro libre en la generación de lesiones por radicales libres proceden de una serie de estudios que han confirmado la presencia de productos de degradación de radicales libres como los dienos conjugados55,56 y especies de hierro de bajo peso molecular57. Durante la reperfusión y reoxigenación, significativamente aumento de los niveles de varias especies de radicales libres que degradan se han postulado membranas celulares y capilares: 1) O2-, OH-, y radicales lipídicos libres (FLR). O2- puede estar formado por acciones previamente descritas de XO y / o por liberación de neutrófilos que han sido activados por leucotrienos (ver discusión a continuación del papel de los leucocitos en la isquemia- lesión por reperfusión). La reoxigenación también restaura los niveles de ATP, y esto puede a su vez permiten la absorción activa de calcio por parte de las mitocondrias, resultando en una sobrecarga masiva de calcio y la destrucción de la mitocondrias 58. Disfunción mitocondrial La carga de calcio y la generación de radicales libres son sin duda principales contribuyentes a los cambios ultraestructurales mitocondriales que se sabe que ocurren después de la isquemia cerebral59. En Además de las alteraciones estructurales observadas, hay trastornos bioquímicos como una marcada disminución de la adenina translocasas de nucleótidos y fosforilación oxidativa. Ahi esta también una acumulación de FFA, acil-CoA de cadena larga y cadena larga carnitinas. De estas alteraciones, la acumulación de cadenas largas acil-CoA es quizás más importante, ya que intramitocondrial Se sabe que la acumulación de acil-CoA de cadena larga es perjudicial para muchos sistemas enzimáticos mitocondriales diferentes60. Acidosis láctica Si bien es evidente que no es la única ni la principal fuente de lesión en la isquemia, la acidosis láctica aparentemente contribuye a la fisiopatología de la isquemia64,65. Se ha demostrado, por ejemplo, que los niveles de lactato por encima de un umbral de 18-25 micromol / g resultan en neuronales actualmente irreversibles lesión 66,67,68. Se ha observado una disminución del pH como consecuencia de la acidosis láctica. se ha demostrado que daña e inactiva las mitocondrias. Ácido láctico La degradación de NADH (que es necesaria para la síntesis de ATP) también puede interferir con la recuperación adecuada de los niveles de ATP después de isquímicamente 69. El ácido láctico también puede aumentar el hierro. descompartimentalización, aumentando así la cantidad de Lesión mediada por radicales 70. Excitotoxinas Un conjunto de pruebas en rápido crecimiento indica que neurotransmisores excitadores, que se liberan durante la isquemia, juegan un papel importante en la etiología de la isquemia neuronal lesión71,72,73. Aquellas áreas del cerebro que muestran más "vulnerabilidad selectiva" a la isquemia, como la neocorteza y hipocampo, están ricamente dotados de AMPA excitador (alfa- ácido amino-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico) y NMDA (N- receptores de metil-d-aspartato) 74. Inicialmente hubo mucho optimismo de que el bloqueo del El receptor NMDA proporcionaría protección contra el retraso neuronal muerte tras isquemia cerebral global75,76,77. El uso de Los fármacos bloqueadores del receptor NMDA se han mostrado prometedores en mejorar la lesión isquémica cerebral focal; una serie de estudios han demostrado una marcada reducción en la gravedad de la isquemia Lesión en áreas focales (particularmente las mal perfundidas "penumbra" que rodea el área sin flujo) como resultado del tratamiento con fármacos bloqueadores del glutamato como el dextrorofano78 o el anticonvulsivo experimental MK-80179. Estudios in vitro con neuronas cultivadas han demostrado que excitador Los neurotransmisores causan lesiones neuronales y la muerte incluso en el ausencia de lesión hipóxica o isquémica 80. Los estudios in vivo han confirmó una liberación masiva de glutamato y aspartato durante isquemia cerebral regional y global81. En la lesión isquémica cerebral regional o focal, el NMDA permanece activado durante un largo período debido al intervalo prolongado de mala perfusión en la zona de los bordes del infarto (el "penumbra"). Sin embargo, en la isquemia completa o global existe buena reanudación del flujo sanguíneo después de la restauración de circulación con rápida absorción de glutamato y aspartato y inactivación relativamente rápida resultante de los receptores NMDA82. Otro factor que limita el papel del receptor NMDA en mediando la lesión en la isquemia cerebral global puede ser el rápido y caída pronunciada en el pH que ocurre en global en oposición a focal isquemia, ya que se sabe que un pH bajo inactiva el receptor de NMDA. Estas razones son probablemente las razones por las que los inhibidores del receptor de NMDA no han demostrado ser eficaz en la prevención de la isquemia cerebral global lesión83,84. Recientemente, la atención se ha centrado en no NMDA antagonistas tales como inhibidores del kainato y AMPA receptores 85. Los mecanismos por los cuales las excitotoxinas causan daño celular son aún no entendido completamente. Se sabe que facilitan entrada de calcio en las neuronas 86. Sin embargo, estos agentes son neurotóxico incluso en cultivos celulares donde el medio es calcio free87. En el caso de la activación del receptor de kainato y AMPA, el El modo probable de lesión es la sensibilización de las células piramidales CA1. durante la isquemia de modo que cuando se restablezca la señalización normal en el final de la agresión isquémica, y la entrada de intensidad normal de se reanudan las garantías de Schaffer, se produce una lesión celular letal, quizás debido a la regulación anormal del calcio en las células CA1 o otros trastornos metabólicos aún no se comprenden. Activación de neutrófilos Desde finales de la década de 1960, los leucocitos polimorfonucleares (PMNL) y los monocitos / macrófagos han sido implicados como importantes causas de patología en isquemia cerebral. Durante la última década Ha habido una verdadera explosión de investigación que documenta la papel de los PMNL en la lesión por reperfusión. La mayor parte del trabajo inicial realizado en esta área se centró en la lesión por reperfusión mediada por PMNL para el miocardio, estableciendo que la activación de PMNL y la posterior taponamiento y desgranulación (resultando en la liberación de oxidantes compuestos) es responsable del fenómeno de no reflujo que sigue isquemia miocárdica88,89,90. En particular, el trabajo de Engler ha demostrado que la activación de PMNL es responsable de conectar al menos el 27% de los capilares del miocardio y es además responsable para el desarrollo de edemas y arritmias por reperfusión91. ¿En qué medida se produce el taponamiento de leucocitos en el cerebro? después de la isquemia cerebral global sigue siendo controvertida92. Anderson y col. han examinado la cuestión de qué tan rápido El taponamiento de leucocitos ocurre después de la isquemia cerebral usando un arteria carótida bilateral más modelo de hipotensión en el perro. Ellos no notó obstrucción de leucocitos después de 3 horas de reperfusión después de un episodio isquémico de 40 minutos93. Sin embargo, se desprende de un creciente cuerpo de trabajo que Los neutrófilos son un mediador importante de la lesión isquémica en una variedad de los sistemas de órganos y que su activación aguda es responsable para muchos de los efectos de la isquemia observados en el cerebro y otros tejidos corporales, incluida la pérdida de integridad capilar y la degradación de la ultraestructura por reperfusión94. Cuando se activan los PMNL, generan grandes cantidades de peróxido de hidrógeno. Una gran fracción del peróxido de hidrógeno, ayudado por mieloperóxido (también liberado por PMNL activados), reacciona con los haluros Cl-, Br- o I- para producir su correspondiente ácidos hipohalosos (HOX) 95. Debido a que la concentración de Cl- es más de mil veces mayor que los otros haluros, el El sistema de peróxido de hidrógeno-mieloperoxidasa probablemente genera Cl- la mayoría de las veces en forma de HOCl. HOCl se conoce más comúnmente como blanqueador doméstico y es capaz de dañar una amplia gama de moléculas orgánicas, incluida la mayoría de las que componen el estructura de las células y matriz extracelular proteica96. Como ha señalado Klebanoff, las cantidades de HOCl generadas por los neutrófilos son impresionantes: 106 neutrófilos pueden generar 2 x 107 mol de HOCl - suficiente para destruir 150 millones de E. Coli en un asunto de milisegundos 97. Sin embargo, los efectos destructivos directos de HOCl son probablemente limitado in vivo por una variedad de mecanismos98. Más probablemente los ácidos hipohalosos actúan para infligir la mayor parte de lesión al interactuar con PMNL, colagenasa, elastasa, gelatinasa y otras proteinasas. Como se muestra en el diagrama a continuación, ahora se cree que los oxidantes liberados de la neutrófilos crean un halo de inhibidor de alfa-1-proteinasa oxidado que permite la elastasa liberada (y probablemente otras de las 20 o enzimas proteolíticas secretadas por neutrófilos99) para comenzar degradando la matriz extracelular, destruyendo así los capilares integridad e interferencia con el metabolismo y anabolismo de los tejidos. *** ILUSTRACIÓN NO INCLUIDA Figura 1: El papel de PMNL en la mediación de la lesión isquémica (de Weiss, SJ, New Eng J Med 1989; 320: 365-76). En paro circulatorio completo, está claro que los neutrófilos activación con liberación de HOCl y activación de elastasa es un factor clave en el inicio de la cascada sistémica de inflamación / respuesta inmune que termina en retraso Insuficiencia orgánica multisistémica 100. Hasta qué punto esta vía es un factor en la lesión isquémica cerebral global aguda en pacientes el arresto aún no está claro. Hipoperfusión después de la reperfusión Un contribuyente aparentemente significativo a la lesión por reperfusión es hipoperfusión después de la restauración de la circulación espontánea. El trabajo de Hossman, et al101, y Sterz, et al102, ha demostró la importancia fundamental de proporcionar apoyo circulatorio después de la isquemia cerebral global. Pérdida de regulación autonómica, función miocárdica deprimida secundaria a insulto isquémico del miocardio y disfunción autonómica todos sirven para deprimir la PAM y la perfusión cerebral después de la restauración de la circulación. Tanto el trabajo de Hossman como el de Sterz ha demostrado mejoras significativas en el resultado neurológico si la circulación se apoya tanto extracorpóreamente como con presores durante reperfusión. Cambio ultraestructural histológico Los cambios isquémicos en la arquitectura celular comienzan casi como rápidamente como cambios isquémicos en la bioquímica. En segundos de el inicio de la isquemia cerebral, el espacio intersticial cerebral casi desaparece por completo. La pérdida de espacio intersticial es un consecuencia de la inflamación celular secundaria a la entrada de sodio y Fallo de la regulación iónica de la membrana. Ha habido varios estudios de las alteraciones ultraestructurales asociadas con isquemia cerebral global prolongada. Notable es el trabajo de Kalimo et al en cat103, así como Karlsson y Schultz104, y Van Nimwegen, et al105 en la rata. Estos investigadores describir los siguientes cambios en común en el cerebro de estos animales ultraestructura después de períodos variables de isquemia cerebral global (GCI): 1) Cambios en 10 minutos Después de 10 minutos de GCI, un número significativo de células (pero no todos) muestran aglutinación de cromatina nuclear y un modesto aumento en lucidez de electrones (probablemente debido a la dilución del citosol por Fluido extracelular). Después de 30 minutos, los cambios adicionales incluyen aumento de la hinchazón citoplasmática (especialmente en los astrocitos), hinchazón y cambio de forma de las mitocondrias, y algunos pérdida de densidad de la matriz mitocondrial. Los microtúbulos desaparecen y hay desprendimiento de los ribosomas de las cisternas de el retículo endoplásmico. También hay una disociación de la polirribosomas y ribosomas individuales pierden su estructura compacta con fallo asociado de la síntesis de proteínas. Es de destacar el estabilidad de los lisosomas durante este transcurso de tiempo106. 2) Cambios a los 60 minutos Después de 60 minutos de GCI, los cambios anteriores se han vuelto más pronunciado con hinchazón más notoria de las cisternas del ER. Las mitocondrias comienzan a mostrar una ligera inflamación de la matriz interna y densidades floculantes ocasionales (probablemente debido a la acumulación calcio). 3) Cambios a los 120 minutos Después de 120 minutos de GCI, los cambios discutidos anteriormente son más pronunciado y un mayor número de mitocondrias exhiben el presencia de densidades floculantes que evidencian sobrecarga de calcio que actualmente se considera irreversible. Electrón publicado Las micrografías revelan lisosomas intactos y parecen confirmar otros estudios que indican que la rotura lisosomal y la posterior La autolisis catastrófica no es una característica de las primeras (1 a 4 horas) lesión isquémica 107. Desde una criónica (es decir, una perspectiva teórica de la información), Es importante señalar que incluso a lo largo de 120 minutos período de isquemia cerebral normotérmica, la aparición de la capas de la membrana plasmática, incluidas las sinapsis y las vainas de mielina, sólo alterado modestamente. De hecho, los primeros cambios ultraestructurales asociado con lo que actualmente se considera lesión celular letal son a las mitocondrias y ribosomas, y estos no suelen aparecer hasta después de 30 minutos de GCI. Al menos un estudio de ultraestructura post-mortem La degradación se ha realizado en un pequeño número de seres humanos. sujetos 108. Los cambios histológicos y ultraestructurales experimentado en pacientes con 25 a 85 minutos de GCI, y sin extenso trauma cerebral pre-mortem o no- cerebral pre-mortem reflujo de duración prolongada, muy similar a los observados en modelos animales de GCI: edema astrocítico, aglutinación de núcleos cromatina, disociación de los polirribosomas, desprendimiento de la ribosomas de las cisternas del ER e inflamación de las mitocondrias con presencia de densidades floculantes. Estabilidad del lisosomas y conservación de la estructura del neuropilo sobre este curso temporal está bien documentado. Oportunidades de intervención Con el conocimiento de los mecanismos del La fisiopatología de la isquemia cerebral ha evolucionado hasta el punto esbozadas anteriormente, se sugieren muchas intervenciones posibles. De hecho, la literatura sobre reanimación cerebral es vasta y está creciendo rápidamente con la publicación de artículos que exploran un variedad de enfoques monomodales para tratar la lesión cerebral secundaria a agresiones isquémicas tanto globales como regionales. Sin embargo, a pesar de la creencia generalizada de que el cerebro lesión isquémica es de naturaleza multifactorial, ha habido casi no se ha realizado ningún trabajo para examinar métodos de tratamiento multimodales. También hay una ausencia casi total de estudios que aborden el potencial del pretratamiento para mejorar la isquemia cerebral lesión, en particular el tratamiento previo con agentes no patentados como como nutrientes antioxidantes. Este tipo de enfoque es de particular importancia para la comunidad criónica donde un número significativo de pacientes presentes para suspensión criónica en un modo de falla lenta que permite la intervención activa. El enfoque para proteger a los pacientes en suspensión criónica contra la lesión isquémica cerebral descrita en este texto es una enfoque multimodal que abordan las siguientes fuentes conocidas de lesión isquémica cerebral: 1) Numerosos estudios han sugerido un efecto cerebroprotector para una variedad de bloqueadores de los canales de calcio administrados insulto109,110,111. 2) Daño de los radicales libres: Se sabe desde hace mucho tiempo que los radicales libres ser una fuente importante de patología isquémica cerebral. Similar, Ha habido una serie de estudios que sugieren que gratis La lesión isquémica asociada a radicales se puede reducir en gran medida o eliminado mediante tratamiento previo o posterior a la agresión con antioxidantes como vitamina E112,113,114, selenio115, vitamina C116 y betacaroteno 117. Consideraciones teóricas también Sugerir otros posibles agentes terapéuticos, como los conocidos por elevar los niveles de glutatión neuronal (intracelular) para protección contra la lesión isquémica cerebral 118,119. 3) La activación de la fosfolipasa se ha implicado como una fuente de lesión tanto en la isquemia fría como en la cálida. los inhibidor de la fosfolipasa quinacrina ha reducido la isquemia fría lesión en un modelo de preservación de órganos120, así como miocardio lesión por reperfusión 121. La quinacrina puede ser eficaz en atenuando también la lesión isquémica cerebral normotérmica. 4) La importancia de la disfunción mitocondrial en la prevención Se ha demostrado la recuperación después de la isquemia cerebral global. en un estudio reciente de Rosenthal, et al. Ellos demostraron el eficacia de la acetil-l-carnitina para mejorar tanto función neurológica y normalización del cerebro de alta energía metabolismo en el perro después de 10 minutos de tratamiento normotérmico paro cardíaco 122. *** ILUSTRACIÓN NO INCLUIDA Figura 2: Fisiopatología de la isquemia cerebral. Resumen esquemático de la mecánica hipotética de la lesión tisular en isquemia cerebral tanto durante el paro circulatorio (izquierda) e intervalos de reperfusión (derecha). En condiciones normales Los niveles de calcio intracelular (Ca ++) se mantienen en aproximadamente 100 nM. La regulación de Ca ++ se logra mediante el plasma. Ca / Mg-ATPasa de membrana y la captación dependiente de ATP de Ca ++ en el retículo endoplásmico (RE) y las mitocondrias. El lanzamiento de Se cree que el Ca ++ unido del almacén de ER se desencadena por trifosfato de inositol-1,4,5 (IP3) y / o por ácido araquidónico libre (AUTOMÓVIL CLUB BRITÁNICO). No se cree que la liberación de Ca ++ unido a las mitocondrias que ocurra hasta que se agoten las reservas de ER. La respuesta inicial de muchos tipos de células diferentes a la estimulación, es decir, ligando interacción del receptor, unión al receptor hormonal, quimiotáctico péptido que se une a leucocitos polimorfonucleares o presinápticos o unión de neurotransmisores postsinápticos, en un aumento en Ca ++ debido a la liberación de Ca ++ intracelular unido a ER, una afluencia de Ca ++ extracelular, o ambos. Cambios en muchos intracelulares actividades enzimáticas, incluidas las fosfolipasas y las proteína quinasas, la polimerización de g-actina a f-actina, y la de tubulina a microtúbulos, todos ocurren en diferentes "puntos de ajuste" de Ca ++. Por tanto, gran parte del control de los procesos intracelulares relacionado con el nivel de Ca ++. Durante la isquemia (izquierda), en todos células (incluidas las neuronas) el nivel de ATP disminuye rápidamente a cerca de cero. Esto provoca un aumento del calcio libre, incluso sin un aumento en IP3. La adición de 2-desoxiglucosa a las células, que actúa como sumidero de ATP, provoca un rápido aumento de Ca ++. Los aumentos de Ca ++ activan la fosfolipasa A2 (p.lasa), que descompone los fosfolípidos de membrana (PL) en ácidos grasos libres (FFA), particularmente AA. El AA provoca un aumento de la actividad del vía ciclooxigenasa para producir prostaglandinas (PG), incluyendo tromboxano (TX) A2, la vía de la lipoxigenasa para producir leucotrienos (LT), o ambos. Además, durante la isquemia el La hidrólisis de ATP a través de AMP conduce a la acumulación de hipoxantina. (HX). El aumento de Ca ++ mejora la conversión de xantina deshidrogenasa (XD) a xantina oxidasa (XO), cebando la neurona para la producción del radical libre de oxígeno O2- intracelularmente, una vez que se reintroduce el O2. Durante la reoxigenación (derecha), niveles significativamente mayores de al menos tres especies radicales (en recuadros oblicuos) que dan como resultado directos y daño indirecto a las membranas celulares y la matriz extracelular (y por lo tanto conducir a edema y falla microcirculatoria) puede ser formado: O2-, OHo y radicales lípidos libres (FLR). O2- puede ser formado a partir de dos fuentes: 1) el sistema XO descrito anteriormente y 2) activación de neutrófilos en la microvasculatura debido a aumento de la producción de LT por las neuronas o simplemente por la ausencia de sangre flujo y consecuente marginación y diapédesis de neutrófilos de la microvasculatura. El aumento de la producción de O2 conduce a aumento de la producción de H2O2 como resultado de la acción intracelular de SOD. El H2O2 está controlado por la catalasa intracelular. Aumentado La producción de O2 conduce a un aumento de OHo, debido a la reacción de Fenton. (Fe ++ + H2O2 ---> Fe +++. + OH + OHo) con hierro liberado de ferritina, y la reacción de Haber-Weiss (O2- + H2O2 ---> OH- + OHo). Todos o todos de estos oxidantes puede resultar en peroxidación de lípidos y la producción de LFR. Todos los radicales libres pueden causar fugas en las membranas. y daño celular actualmente irreversible. Además, La reoxigenación restaura el ATP a través de la fosforilación oxidativa, que puede resultar en una absorción masiva de Ca ++ en las mitocondrias. Así, aumento de Ca ++ como resultado de isquemia y reoxigenación, por sí mismo, y al desencadenar reacciones de radicales libres, bien puede ser el principal causa de necrosis neuronal durante la reperfusión. El texto y la figura anteriores se reproducen con algunos cambios de Safar, P. y Bircher, NG, cardiopulmonar cerebral Resucitación. 1988; WB Saunders Company, Ltd., Londres, Reino Unido. páginas. 236-37.Figura 2. Fisiopatología de la lesión isquémica cerebral 5) Protección contra los efectos nocivos de la excitotoxicidad. se ha abordado de varias maneras, incluido el uso de ambos Fármacos inhibidores del receptor de NMDA y kainato. Como ha sido discutido previamente, la excitotoxicidad es claramente un fuente de lesión por reperfusión y debe abordarse en cualquier abordaje terapéutico multimodal de la isquemia cerebral. El mejor compuesto (s) a utilizar para lograr este efecto no ha sido determinado por el autor a partir de este escrito. 6) Como se señaló anteriormente, la perfusión extracorpórea para apoyar MAP, facilita la reperfusión a través de la hipertensión inicial, asegura adecuación de la perfusión cerebral, y permiten la inducción de leves Se ha demostrado que la hipotermia es beneficiosa para lograr un resultado favorable después de períodos de 10 a 12 minutos de isquemia cerebral. 7) Inhibición de la cascada inflamatoria y la adhesión y desgranulación de linfocitos polimorfonucleares por ambos fármacos tratamiento y por su eliminación por filtración se ha demostrado que disminuir la lesión por reperfusión en los pulmones y el corazón. Como un consecuencia, presumiblemente disminuyen la probabilidad de desarrollo del síndrome de posresucitación, al menos en extracerebral tejidos 123. Resumen Como es de esperar que lo anterior haya dejado claro, la isquemia neuronal Los cambios ocurren rápidamente con cambios estructurales significativos observado durante un transcurso de tiempo de minutos en lugar de horas. los importancia de estos cambios en términos de daño a la identidad estructuras críticas (es decir, las que codifican la memoria y la personalidad) no se conoce actualmente ya que aún no entendemos cómo la memoria está codificado, o más generalmente, qué estructuras cerebrales (gruesas o ultraestructurales) son fundamentales para la actividad mental. Como consecuencia de nuestro desconocimiento sobre qué estructuras necesitan ser preservados, es la opinión de este autor que un Un enfoque muy conservador para el transporte de pacientes en suspensión debe ser seguido. En la práctica, lo que esto significa es que cada Se debe hacer un esfuerzo razonable para minimizar la isquemia cerebral. lesión. Lograr una compensación razonable entre costo y beneficio en la práctica real será naturalmente un tema de debate. Un En el desarrollo de este protocolo se ha intentado lograr un equilibrio razonable entre costo y complejidad y beneficio anticipado para el paciente. Bastante conservador El enfoque se ha utilizado en la aplicación de nuevas tecnologías. sin un historial probado de éxito clínico en el cerebro resucitación. El autor ha estado activo en los campos del cerebro reanimación y criónica el tiempo suficiente para haber observado un número de "modas" y "nuevas técnicas calientes" van y vienen. Un intento tiene hecho aquí para aplicar sólo aquellas modalidades de investigación que han demostrado ser prometedor en manos de varios investigadores, y siempre que posible, tener una verificación interna de la eficacia de estas modalidades. Referencias 1) Asociación Estadounidense del Corazón y Consejo Nacional de Investigación, Estándares para reanimación cardiopulmonar (CPR) y emergencias cuidado cardíaco (CEC). J Amer Med Assoc (Supl.) 1974; 227: 833-68 2) Ibíd. 3) Weale FE, Rothwell-Jackson RL. La eficacia del corazón masaje. The Lancet 1960; 1: 990-96 4) Eisenberg MS, Harwood BT, Cummins RO, Reynolds-Haertle R, Hearne TR. Paro cardíaco y reanimación: una historia de 29 ciudades. Ann de Emer Med 1990; 19: 179-86. 5) Kentsch M, Stendel M, Berkel H. Predicción temprana del pronóstico en paro cardíaco extrahospitalario. Med de cuidados intensivos 1990; 16: 378-83. 6) Troiano P, Masaryk J, Stueven HA, et al. El efecto de RCP por espectadores sobre el resultado neurológico en sobrevivientes de paros cardíacos. Resucitación 1989; 17: 91-98. 7) Bossaert L, Van Hoeyweghen R. La reanimación cerebral Grupo de estudio. Reanimación 1989; 17 m Supl .: S55-S69. 8) Del Guercio LRM, Feins NR, Cohn JD, et al. Una comparación de flujo sanguíneo durante el masaje cardíaco externo e interno en el hombre. Circulación 1965; Supl. 1: 171-80. 9) Troiano P, Masaryk J, Stueven HA, et al. El efecto de RCP por espectadores sobre el resultado neurológico en sobrevivientes de paros cardíacos. Resucitación 1989; 17: 91-98. 10) Bengtsson M, et al. Un psiquiátrico-psicológico investigación de pacientes que habían sobrevivido a un paro circulatorio. Acta Psychiat Scan 1969; 45: 327. 11) Lucas BGB. Anoxia cerebral y secuelas neurológicas después paro cardiaco. En Stephenson HE, ed. Paro cardíaco y Reanimación, 4ª Ed. San Luis: CV Mosby Co. 1974: 681-707. 12) Myerburg RJ, Conde CA, Sung RJ. Clínica, electrofisiológica, y perfiles hemodinámicos de los pacientes resucitados de paro cardíaco prehospitalario. Amer J Med 1980; 68: 568. 13) Del Guercio LRM. Masaje cardíaco de tórax abierto: una descripción general. Resucitación 1987; 15: 9-11. 14) Luria MH, Knoke JD, Margolis RM, et al. Miocardio agudo infarto: pronóstico después de la recuperación. Ann Inter Med 1976; 85: 561- 63. 15) Odemuyiwa O, Farrell TB, Malik M, Bashir Y, et al. Comparación de las características predictivas del índice de variabilidad de la frecuencia cardíaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo para la mortalidad por todas las causas eventos arrítmicos después de un infarto agudo de miocardio. Amer J Cardio 1991; 8: 434-39. 16) Reichelt KL. La base química de la intolerancia del cerebro a anoxia. Acta Anesthesiol Scand 1978; Supl. 29: 35-46. 17) Rhenchrona S. Acidosis cerebral. Ann Emerg Med 1985; 14: 770-76. 18) Ames A III, et al. Isquemia cerebral II. El no reflujo fenómeno. Amer J Pathol 1968; 52: 437-53. 19) Kaplan J, Dimlich RVW, Biros MH, Hesges J. Mecanismos de Lesión cerebral isquémica. Resucitación 1987; 15: 149-169. 20) Dearden NM. Cerebro isquémico. The Lancet 1985: 3 de agosto: 255. 21) Ibíd. 22) Hertz L.Características de la función de los astrocitos aparentemente involucradas en la respuesta del tejido nervioso central a la isquemia-hipoxia. J Cereb Blood Flow Metab 1981; 1: 143-53. 23) McDonald JL. Presión arterial sistólica y media durante RCP manual y mecánica en humanos. Annal Emerg Med 1982; 11: 292- 295. 24) Ibíd. 25) Tatsura A, Kentara D, Tsukahara I, et al. El flujo sanguíneo cerebral durante cardiopulmonar convencional, nuevo y de tórax abierto reanimación en perros. Reanimación 1984; 12: 147-154. 26) Del Guercio LRM, Feins NR, Cohn JD, et al. Una comparación de flujo sanguíneo durante el masaje cardíaco externo e interno en el hombre. Circulación 1965; Suppl 1: 171-80. 27) McDonald JL. Presión arterial sistólica y media durante RCP manual y mecánica en humanos. Annal Emerg Med 1982; 11: 292- 295. 28) Ornato JP, Bryson BL, Donovan PJ, et al. Medida de ventilación durante la reanimación cardiopulmonar. Crit Care Med 1983; 11: 79-82. 29) Yashon D, Wagner FC, Massopust LC, et al. Electrocortigráfico límites de la viabilidad cerebral durante el paro cardíaco y resucitación. Am J de Surg 1971; 121: 728-31. 30) Carden DL, Martin GB, Nowak RM, et al. El efecto de reanimación con bypass cardiopulmonar en paro cardíaco inducido acidosis láctica en perros. Resucitación 1989; 17: 153-161. 31) Ornato JP, Levine Rl, Young DS, et al. El efecto de aplicado fuerza de compresión torácica sobre la presión arterial sistémica y el final concentración mareal de dióxido de carbono durante la RCP en seres humanos. Ann de Emerg Med 1989; 18: 732-737 32) Maier GW, Tyson GS, Olsen CO, et al. La fisiología de Masaje cardíaco externo: cardiopulmonar de alto impulso. resucitación. Circulación 1984; 70: 86-101. 33) Siesjo BK. Daño celular en el cerebro: una síntesis especulativa. J Cereb Blood Flow Metab 1981; 1: 155-85. 34) Heuser D, Guggenberger H. Cambios iónicos en la isquemia cerebral y alteraciones producidas por drogas. Br J Anesth 1985; 57: 23. 35) Hertz L.Características de la función de los astrocitos aparentemente involucradas en la respuesta del tejido nervioso central a la isquemia-hipoxia. J Cereb Blood Flow Metab 1981; 1: 143-53. 36) Carafoli E, Crompton M. Curr Temas Memb Transport 1978; 10: 151-216. 37) Carafoli, ibíd. 38) Blaustein MP, Ratzlaff R, Kendrick N.La regulación de calcio intracelular en terminales nerviosas presinápticas. Proc NY Acad Sci 1978; 307: 195-212. 39) Mitchell P, Moyle J. Hipótesis quimiosmótica de oxidativo fosforilación. Nature 1967; 213: 137-139. 40) White BC, Wiegenstein JG, Winegar CD. Isquemia cerebral y anoxia: Mecanismos de lesión. J Amer Med Assoc 1984; 251: 1586-90. 41) Farber JL, Chien KR, Mittnacht S. La patogenia de Lesión celular irreversible en isquemia. Amer J Pathol 1981; 102: 271- 81. 42) Wolfe LS. Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y otros derivados del carbono 20 insaturado graso ácidos. J Neurochem 1982; 38: 1-14. 43) Raichle ME. La fisiopatología de la isquemia cerebral. Ann Neurol 1983; 13: 2-10. 44) Mullane KM, Salmon JA, Kraemer R. Derivado de leucocitos metabolitos del ácido araquidónico en el miocardio inducido por isquemia lesión. Fed Proc 1987; 46: 2422-33. 45) Tien M, Aust SD. Aspectos comparativos de varios modelos de sistemas de peroxidación lipídica. En peróxidos lipídicos en biología y Medicamento. K. Yagi, ed. Nueva York: Academic Press. 1982: 23-39. 46) McCord JM. Radicales libres derivados del oxígeno en postisquemia lesión tisular. N Eng J Med 1985; 312: 159-163. 47) Kleihues K, Kobayashi K, Hossman KA. Nucleótido de purina metabolismo en el cerebro del gato después de una hora de isquemia completa. J Neurochem 1974; 23: 417-25. 48) Rhenchrona S. Acidosis cerebral. Ann Emerg Med 1985; 14: 770-76. 49) Fridovich I. Radical superóxido: un tóxico endógeno. Annul Rev Pharmacol Toxicol 1983; 23: 239-57. 50) McCord JM. El radical libre superóxido: su bioquímica y fisiopatología. Cirugía 1983; 94: 412-14. 51) Tien M, Svingen BA, Aust SD. Una investigación sobre el papel de radical hidroxilo en lípidos dependientes de xantina oxidasa peroxidación. Arch Biochem Biophys 1982; 216: 142-51. 52) Komara KS, Nayini NR, Bialick HA. Deslocalización del hierro cerebral y peroxidación de lípidos después de un paro cardíaco. Ann Emer Med 1986; 15: 384-88. 53) Babbs CF. Papel de los iones de hierro en la génesis de la reperfusión lesión después de una reanimación cardiopulmonar exitosa: Datos preliminares y una hipótesis bioquímica. Ann Emerg Med 1985; 14: 777-83. 54) White BC, Krause GS, Aust SD. Lesión tisular posisquémica por peroxidación lipídica de radicales libres mediada por hierro. Ann Emerg Med 1985; 14: 804-09. 55) Nayni NR, White BC, Aust SD, et al. Hierro posresucitación deslocalización y producción de malondialdehído en el cerebro después de un paro cardíaco prolongado. J Radic libre Biol Med 1985; 1: 111-16. 56) Bromont C, Marie C, Bralet J. Aumento de la peroxidación lipídica en regiones cerebrales vulnerables después de isquemia transitoria del prosencéfalo en ratas. Accidente cerebrovascular 1989; 20: 918-24. 57) Babbs CF. Papel de los iones de hierro en la génesis de la reperfusión lesión después de una reanimación cardiopulmonar exitosa: Datos preliminares y una hipótesis bioquímica. Ann Emerg Med 1985; 14: 777-83. 68) Safar P. Reanimación cerebral después de un paro cardíaco. UNA revisión. Circulación 1986; 74 (Suppl IV): 138. 59) Biosíntesis, metabolismo y funciones de carnitina, Frenkel RA, McGarry JD, eds. Nueva York: Academic Press. 1980: 321-340. 60) Karmazyn M. El premio Merck Frosst de 1990: isquémico y lesión por reperfusión en el corazón: mecanismos celulares y intervenciones farmacológicas. Can J Physiol Pharmacol 1991; 69: 719-730. 61) Siesjo BK, Folbergrova J, MacMillan V. El efecto de hipercapnia en el pH intracelular en el cerebro, evaluado por método del bicarbonato-ácido carbónico y de la creatina Equilibrio de fosfoquinasa. J Neurochem 1972; 19: 2483-95. 62) Folbergrova J, MacMillan V, Siesjo BK. El efecto de moderado y marcada hipercapnia en el estado de energía y en el relación citoplásmica NADH / NAD + del cerebro de rata. J Neurochem 1972; 19: 2497-2505. 63) Paljarvi L, Soderfeldt B, Kalimo H. El cerebro en extremo acidosis respiratoria: un estudio microscópico de luz y electrónica en La rata. Acta Neuropathol 1982; 58: 87-94. 64) Siesjo BK. Daño celular en el cerebro: una síntesis especulativa. J Cerebr Blood Flow Metab 1981; 1: 155-85. 65) Biros MH, Dimlich RW, Barsan WG. Tratamiento posterior al insulto de acidosis láctica cerebral inducida por isquemia en la rata. Ann Emerg Med 1985; 15: 397-404. 66) Rhenchrona S, Rosen I, Siesjo B. Acidosis láctica cerebral y daño celular isquémico: I. Bioquímica y neurofisiología. J Cereb Blood Flow Metab 1981; 1: 297-311. 67) Kalimo H, Rhencrona S, Soderfeldt, et al. Láctico cerebral acidosis y daño celular isquémico: histopatología. J Cereb Blood Flow Metab 1981; 1: 313-27. 68) Rhencrona S, Rosen I, Smith ML. Efecto de diferentes grados de isquemia cerebral y acidosis láctica tisular a corto plazo recuperación de variables neurofisiológicas y metabólicas. Exp Neurol 1985: 87: 458-73. 69) Lowry OH, Passonneau JV, Rock MK. La estabilidad de la piridina nucleótidos. J Bio Chem 1961; 236: 2756-59. 70) Siesjo BK, Bendek G, Koide T, et al. Influencia de la axidosis en peroxidación lipídica de tejidos cerebrales in vitro. J Cereb Blood Flow Metab 1985; 5: 253-58. 71) Jorgensen MB, Diemer NH. Pérdida selectiva de neuronas después de cerebral isquemia en la rata: posible papel del transmisor de glutamato. Acta Neurol Scand 1982; 66: 536-46. 72) Rothman S. Liberación sináptica de aminoácidos excitadores los neurotransmisores median la muerte celular anóxica. J Neurosci 1984; 4: 1884-91. 73) Diemer NH, Johansen FF, Benveniste H, et al. La isquemia como Lesión excitotóxica: protección contra la pérdida de neuronas del hipocampo por denervación. Acta Neurochir Suppl 1993; 57: 94-101. 74) Monaghan DT, Holets RV, Toy DW, Cotman CW. Anatómico distribuciones de cuatro 3H-glutamato farmacológicamente distintos sitios de unión. Nature 1983; 306: 176-179. 75) Barnes DM. Los receptores NMDA provocan emoción. Ciencias 1987; 239: 254-56. 76) Benveniste H, Jorgensen MB, Diemer NH, Hansen AJ. Calcio La acumulación por activación del receptor de glutamato está involucrada en daño de las células del hipocampo después de la isquemia. Acta Neurol Scand 1988; 78: 529-36. 77) Ito U, Spatz M, Walker JT, Klatzo I. Experimental cerebral isquemia en jerbo mongol: observaciones microscópicas de luz. Acta Neuropathol 1975; 32: 209-33. 78) Steinberg GK, Saleh J, DeLaPaz R, et al. Pretratamiento con el antagonista de NMDA dextrophan reduce la lesión cerebral después de isquemia focal transitoria en conejos. Brain Res 1989; 18: 382-86. 79) Ozyurt E, Graham DI, Woodruff GN, McCulloch J. Protector efecto del antagonista del glutamato, MK-801 en el cerebro focal isquemia en el gato. J Cerebr Blood Flow Metab 1988; 8: 138-43. 80) Rothman S. Liberación sináptica de aminoácidos excitadores los neurotransmisores median la muerte celular anóxica. J Neurosci 1984; 4: 1884-91. 81) Hagberg H, Lehmann A, Sandberg M, et al. Inducida por isquemia cambiar pf aminoácidos inhibidores y excitadores de intra- a compartimentos extracelulares. J Cereb Blood Flow Metab 1985; 5: 413- 19. 82) Diemer NH, Johansen FF, Jorgensen MB. N-metil-d-aspartato antagonistas no n-metil-d-aspartato en el cerebro global isquemia. Suplemento III: Accidente cerebrovascular 1990; 21: 39-41. 83) Stertz F, Yuval L, Safar P, Radovsky A, et al. Efecto de bloqueador del receptor de aminoácidos excitadores MK-801 en general, resultado neurológico y morfológico después de una prolongada arresto en perros. Anesth 1989; 71: 907-918. 84) Lanier WL, Perkins WJ, Karlsson BR, et al. Los efectos de maleato de dizoclipina (MK-801) un antagonista del N-metil-d- receptor de aspartato, sobre recuperación neurológica e histopatología después de una isquemia cerebral completa en primates. J Cerebr Blood Flow Metab 1990; 10: 252-61. 85) Sheardown MJ, Nielsen EO, Hansen AJ, et al. 2,3-dihidroxi-6- nitro-7-sulfamoil-benzo (F) quinoxalina: un neuroprotector para isquemia cerebral. Science 1990; 247: 571-74. 86) Berdichevsky E, Riveros N, Sanchez-Aimess S, Orrego F. Kainato, n-metil aspartato y otros aminoácidos excitadores aumentar la entrada de calcio en las células de la corteza cerebral de ratas in vitro. Neurosci Lett 1983; 36: 75-80. 87) Rothman S. Liberación sináptica de aminoácidos excitadores los neurotransmisores median la muerte celular anóxica. J Neurosci 1984; 4: 1884-91. 88) Engler RL, Dahlgren MD, Morris DD, et al. Papel de los leucocitos en respuesta a la isquemia miocárdica aguda y al reflujo en perros. Soy J Physiol 1986; 251: H314-H322. 89) Schmid-Schobein GW. Taponamiento capilar por granulocitos y el fenómeno de no reflujo en la microcirculación. Federación Proc 1987; 46: 2397-401. 90) Engler R. Consecuencias de la activación y mediadas por adenosina inhibición de granulocitos durante la isquemia miocárdica. Federación Proc 1987; 46: 2407-412. 91) Mullane KM, Salmon JA, Kraemer R. Derivado de leucocitos metabolitos del ácido araquidónico en el miocardio inducido por isquemia lesión. Federación Proc 1987; 46: 2422-2433. 92) Kochanek PM, Hallenbeck JM. Leucocitos polimorfonucleares y monocitos / macrófagos en la patogenia de la isquemia cerebral y accidente cerebrovascular. Accidente cerebrovascular 1992; 23: 1367-1379. 93) Anderson ML, Smith DS, Nikoa S, et al. Cerebro experimental isquemia: evaluación de la lesión por espectroscopia de resonancia magnética e histología. Neurol Res 1990; 12: 195-204. 94) Halliwell B, ed. Radicales de oxígeno y lesión tisular: Actas de un simposio de Brook Lodge. Augusta, MI. Estados Unidos, 27-29 Abril de 1987. Bethesda, MD: Federación de Sociedades Estadounidenses para Biología experimental. 1988: 1-143. 95) Klebanoff SJ. Células fagocíticas: productos del oxígeno metabolismo. En: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R, eds. Inflamación: principios básicos y correlatos clínicos. Nueva York: Raven Press. 1988: 391-444. 96) Prueba ST, Weiss SJ. La generación y utilización de oxidantes clorados por neutrófilos humanos. Biol de Radicales Libres Adv Med 1986; 2: 91-116. 97) Klebanoff SJ. Células fagocíticas: productos del oxígeno metabolismo. En: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R, eds. Inflamación: principios básicos y correlatos clínicos. Nueva York: Raven Press. 1988: 391-444. 98) Weiss SJ. Destrucción tisular por neutrófilos. En: Epstein FH, ed. Mecanismos de enfermedad. New Eng J Med 1989; 320: 365-76. 99) Henson PM, Henson JE, Fitlschen C, et al. Células fagocíticas: Desgranulación y secreción. En: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R, eds. Inflamación: principios básicos y clínicos Correlaciona. Nueva York: Raven Press. 1988: 363-80. 100) Bersten A, Sibbald WJ. Lesión pulmonar aguda en shock séptico. Crit Care Clin 1989; 5: 49-80. 101) Hossmann KA. Reanimación tras prolongada global cerebral isquemia en gatos. Crit Care Med 1988; 16: 964-71. 102) Sterz F, Leonov Y, Safar P, et al. Hipertensión con o sin hemodilución después de un paro cardíaco en perros. Carrera 1990; 20: 1178-84 103) Kalimo H, García JH, Kamijyo Y, et al. La ultraestructura de muerte cerebral II. Microscopía electrónica de corteza felina después isquemia completa. Vía de células Arch B de Virchow 1977; 25: 207-220. 104) Karlsson U, Schultz RL. Fijación del sistema nervioso central sistema de microscopía electrónica por perfusión de aldehídos. III. Cambios estructurales tras exanguinación y perfusión retrasada. J Ultrastruc Res 1966; 14: 57-63. 105) Van Nimwegen D, Sheldon, H. Cambios post mórtem tempranos en neuronas cerebelosas de la rata. J Ultrastruc Res 1966; 14: 36-46. 106) Ibíd. 107) Hawkins HK, Ericsson JL. Estabilidad de lisosomas y fagasomas en Lesión celular letal. Amer J Path 1972; 68: 255-78. 108) Klimo H, García, JH, Kamijyo Y, et al. Celular y alteraciones subcelulares del SNC humano. Arc Pathol 1974; 97: 352-59. 109) White BC, Gadzinski DS, Hoehner PJ, et al. Cortical cerebral perfusión durante y después de la reanimación de un paro cardíaco en perros. Am J Emerg Med 1983; 1: 128-34. 110) Winegar CP, Henderson O, White BC, et al. Mejoría temprana de déficit neurológico por lidoflazina después de 15 minutos de parada cardiopulmonar en perros. Ann Emer Med 1983; 12: 471-77. 111) Vaagenes P, Rinaldo C, Safart P. Mejora del cerebro Daño por lidoflazina después de fibrilación ventricular prolongada. paro cardíaco en perros. Crit Care Med 1984; 12: 846-55. 112) Yoshida S. Lesión cerebral después de isquemia y trauma, el papel de vitamina E. Ann NY Acad Sci 1989; 570: 219-36. 113) Uenohara H, Imaizumi S, Suzuki J, Yoshimoto T. efecto protector del manitol, vitamina E y glucocorticoide en isquemia cerebral experimental: influencia sobre la peroxidación lipídica, metabolismo energético y edema cerebral. No Shinkei Geka 1987; 6: 613-22. 114) Kinuta Y, Kikuchi H, Ishikawa M, et al. Peroxidación lipídica en isquemia cerebral focal. J Neuro Surg 1989; 71: 421-9. 115) Poltronieri R, Cevese A, Sbarbati A. Efecto protector de selenio en isquemia cardíaca y reperfusión. Cardiociencia 1992; 3: 155-60. 116) Kinuta Y, Kikuchi H, Ishikawa M, et al. Peroxidación lipídica en isquemia cerebral focal. J Neuro Surg 1989; 71: 421-9. 117) Uenohara H, Imaizumi S, Suzuki J, Yoshimoto T. efecto protector del manitol, vitamina E y glucocorticoide en isquemia cerebral experimental: influencia sobre la peroxidación lipídica, metabolismo energético y edema cerebral. No Shinkei Geka 1987; 6: 613-22. 118) Menasche EP, Grousset C, Gaudel Y, et al. Mantenimiento del piscina de tiol miocárdico por N-acetilcisteína. Un medio eficaz de mejorando la protección cardiopléjica. J Thorac Cardiovasc 1992; 103: 936-44. 119) Aberola A, Such L, Gil F, et al. Efecto protector de n- acetilcisteína sobre el daño miocárdico inducido por isquemia en caninos corazón. Nauyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991; 343: 505-10. 120) Belzer FO, Hoffman RM, Miller DT y col. Un nuevo perfundido para preservación del riñón. Transplant Proc 1984; 16: 3241-42. 121) Otani H, Engelman RM, Breyer RH, et al. Mepacrina, una inhibidor de la fosfolipasa. Una herramienta potencial para modificar lesión por reperfusión miocárdica. J Thorac Cardiovasc Surg 1986; 92: 247-54. 122) Rosenthal RE, Williams R, Yolanda E, et al. Prevención de lesión neurológica canina posisquémica a través de la potenciación de metabolismo energético cerebral por acetil-l-lcarnitina. Carrera 1992; 23: 1312-18. 123) Huddleston VB. Insuficiencia orgánica multisistémica: antecedentes y etiología. En: Insuficiencia orgánica multisistémica: fisiopatología y Implicaciones clínicas. Huddleston VB, ed. San Luis: Mosby Co. 1992: 3-14. Copyright 1993 por Mike Darwin
